公元208年,荆州牧刘表病死,幼子刘琮在地方豪强蒯良、蒯越兄弟和舅舅蔡瑁的支持下当上了荆州牧;寄居刘表的刘备和江东孙权也加紧抢夺荆州;曹操知道刘表死亡后,马上率领精锐骑兵5000,轻装简备,日夜兼程,南下抢夺荆州;并于长坂击溃南逃的刘备;刘琮投降,曹操拘有荆州大部分。孙权、刘备为了对抗曹操,联合起来共同对付曹操,208年11月,曹操率领14、5万大军,水陆并进,进军赤壁,与孙刘联军对持。周瑜用黄盖计,大烧曹操连环船,加上曹军水土不服,大败而归,荆州所受降的水军全部死亡或者投降。曹操失去了水军和部分的嫡系部队,急剧上升势头受到严重打击,从此致力于北方。赤壁之战后期,周瑜与曹仁在南郡展开激烈争夺,刘备乘机抢夺了荆州南部四郡,并派关羽北上攻打襄阳,被守将乐进击败;经过一年的争夺,曹仁不得不奉命撤回襄阳,彻底失去了南下的据点;同时,孙权从合肥方向进攻也被曹军挫败。